Attivazione del nano

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 12748 (2022) Citare questo articolo

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Sebbene la radioembolizzazione con microsfere di ittrio-90 (Y-90) sia un trattamento promettente per il carcinoma epatocellulare (HCC), le risposte inferiori nei tumori avanzati e ad alto grado presentano l'urgente necessità di aumentarne l'efficacia tumoricida. Lo scopo di questo studio era determinare se le microsfere Y-90 utilizzate clinicamente attivano nano-fotosensibilizzatori sensibili alla luce per migliorare lo stress ossidativo e la citotossicità delle cellule del carcinoma epatocellulare (HCC) rispetto al solo Y-90 in vitro. La produzione di ossigeno singoletto e di radicali idrossilici è stata migliorata quando le microsfere Y-90 erano in presenza di diversi nano-fotosensibilizzatori rispetto a quando venivano utilizzate da sole in condizioni prive di cellule. Sia le cellule HCC umane SNU-387 che HepG2 hanno dimostrato una vitalità significativamente inferiore quando trattate con microsfere Y-90 a bassa attività (0,1–0,2 MBq/0,2 mL) e un nano-fotosensibilizzatore costituito sia da biossido di titanio (TiO2) che da titanocene (TC) marcati con transferrina (TiO2-Tf-TC) rispetto alle microsfere Y-90 da sole o alle cellule non trattate. Lo stress ossidativo cellulare e la morte cellulare hanno dimostrato una dipendenza lineare dall'Y-90 ad attività più elevate (fino a 0,75 MBq/0,2 mL), ma erano significativamente più accentuati in presenza di concentrazioni crescenti di TiO2-Tf-TC nell'SNU-387 scarsamente differenziato Linea cellulare HCC (p < 0,0001 e p = 0,0002 rispettivamente) ma non la linea cellulare HepG2 ben differenziata. L'aggiunta di TiO2-Tf-TC alle normali cellule THLE-2 dell'epatocita umano non ha aumentato lo stress ossidativo cellulare o la morte cellulare in presenza di Y-90. L’attività tumoricida potenziata dei nano-fotosensibilizzatori con microsfere Y-90 è una strategia di trattamento aggiuntivo potenzialmente promettente per alcuni sottogruppi di pazienti. Sono in corso applicazioni in modelli di HCC in vivo clinicamente rilevanti.

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è un tumore maligno primario del fegato che rappresenta la quarta causa di morte correlata al cancro in tutto il mondo e si prevede che aumenterà ulteriormente nelle popolazioni occidentali con il significativo aumento delle malattie epatiche croniche secondarie alla steatoepatite non alcolica1,2,3, 4. Nonostante i recenti progressi negli agenti sistemici come l’immunoterapia, persiste una consistente coorte di non-responder o di scarsa risposta a questi agenti, rendendo necessaria la necessità di innovazioni terapeutiche5. La radioembolizzazione dell'ittrio-90 (Y-90) prevede la somministrazione minimamente invasiva e guidata da immagini di microsfere incorporate con il radionuclide Y-90, puro emettitore beta, ad alta energia, ai tumori del fegato in modo preciso e selettivo direttamente attraverso il loro apporto arterioso, con conseguente radioterapia interna altamente concentrata6. Risposte obiettive efficaci e durature si ottengono quando le microsfere Y-90 vengono somministrate ai tumori HCC con dosi elevate di radiazioni assorbite7,8,9. Nonostante ciò, esistono diverse limitazioni alla radioembolizzazione con Y-90, tra cui tassi di risposta più bassi nei pazienti con stadi avanzati di HCC, quelli con tumori scarsamente differenziati e quando non è possibile ottenere un’adeguata dose tumorale di radiazioni con Y-90 a causa della scarsa vascolarizzazione. condotti o significative eterogeneità di dose a livello di microdosimetria10,11,12,13,14. Ciò evidenzia la necessità di innovare questo paradigma di trattamento per migliorare l’efficacia citotossica dell’Y-90 a dosi di radiazioni più basse per estendere i suoi benefici terapeutici a questi pazienti più vulnerabili e ad alto rischio.

I radionuclidi che emettono beta emettono luce visibile quasi ultravioletta fino a quella blu, nota come radiazione Cerenkov (CR)15,16,17. Questa luce, insieme all'energia diretta della particella beta, può attivare farmaci sensibili alla luce noti come nano-fotosensibilizzatori per generare specie reattive dell'ossigeno (ROS) tumoricide attraverso un processo di terapia fotodinamica (PDT) (Fig. 1A)17,18. In vivo, la PDT provoca la morte del tumore attraverso processi multidimensionali che comportano danno cellulare diretto, arresto microvascolare e attivazione della risposta immunitaria antitumorale attraverso la morte cellulare immunogenica19. Lavori precedenti hanno dimostrato che emettitori di positroni come F-18, Zr-89 e Ga-68 possono fungere da efficaci fonti di attivazione di nano-fotosensibilizzatori per produrre questo PDT “indipendente dalla profondità”18,20,21,22,23. L'Y-90 ha dimostrato di essere uno degli emettitori CR più luminosi ed efficienti tra tutti i radionuclidi utilizzati in medicina e, insieme alla sua particella beta ad alta energia, lo colloca in una posizione ottimale per attivare i nano-fotosensibilizzatori per ottenere una maggiore efficacia tumoricida attraverso una combinazione di radioterapia e PDT24,25,26,27,28.